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                        炎癥全病程診斷專(zhuān)家

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                        新聞資訊

                        2021-10
                        28
                        摘要: 膿毒癥是威脅人類(lèi)健康的一種嚴重的感染性疾病,其發(fā)生發(fā)展迅速,嚴重時(shí)可危及生命。肝素結合蛋白(HBP)作為一種急性反應蛋白,可以增加血管內皮細胞通透性、調節單核巨噬細胞功能,介導線(xiàn)粒體途徑調節細胞凋亡。HBP能夠早期診斷膿毒癥,并作為評估膿毒癥患者預后的標志物。本文主要闡述HBP的結構、功能以及在膿毒癥中的研究進(jìn)展。

                        1. 引言

                        近年來(lái)每年約百萬(wàn)新增的膿毒癥患者有25%的患者死亡,這嚴重威脅人們的身心健康 [1]。膿毒癥是指明確或可疑的感染引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS),能夠快速發(fā)展為嚴重的膿毒癥以及膿毒性休克 [2]。如果能早期診斷膿毒癥,則能夠顯著(zhù)降低患者的死亡率 [3]。

                        肝素結合蛋白(heparin-binding protein,HBP)是中性粒細胞釋放的一種重要的顆粒蛋白 [4],它能夠激活巨噬細胞和單核細胞,有著(zhù)較強的抗菌活性、趨化及調節炎癥反應的作用。如今HBP作為一種國際新型感染標志物,因其能夠預測由膿毒癥引起的器官功能障礙而逐漸被人們所熟悉?!吨袊鴩乐啬摱景Y/膿毒性休克治療指南(2014)》 [5] 中指出了HBP能夠作為膿毒癥,尤其是嚴重細菌感染的早期診斷標志物。因此,它作為創(chuàng )新型感染標志物,有著(zhù)非常廣闊的應用前景。本文從HBP的結構、功能以及其在膿毒癥中的作用進(jìn)行綜述。

                        2. HBP的結構

                        肝素結合蛋白(heparin-binding protein,HBP)是多形核白細胞顆粒中的一種蛋白質(zhì),它于1984年被Shafer等 [6] 首次發(fā)現并分離。因其相對分子量為37,000,故將其命名為CAP37。后來(lái)Gabay等 [7] 于1989年從多形核白細胞顆粒提取出一種有殺菌活性的嗜苯胺藍蛋白,故稱(chēng)之為天青殺素(Azurocidin)。1991年Flodgaard等 [8] 提取出一種具有極強肝素結合能力的蛋白,稱(chēng)其為肝素結合蛋白(Heparin Binding Protein,HBP)。最后經(jīng)證實(shí),肝素結合蛋白、天青殺素、CAP37屬于同一蛋白。HBP作為被多形核白細胞分泌出的的顆粒蛋白,雖然不具有蛋白酶活性,但其在炎癥反應中可能起到了重要的調節作用。另有研究證實(shí)HBP有著(zhù)很強的親和力,肝素與HBP結合后,HBP的活性被抑制 [9]。

                        3. HBP的功能

                        其一,HBP可以調節血管內皮通透性。當發(fā)生感染時(shí),感染部位能夠釋放出趨化因子,使得病原體與受體相結合 [10]。HBP主要是通過(guò)改變血管內皮細胞的通透性來(lái)影響血管內皮細胞的功能,當血管內皮細胞通透性增加時(shí),可引起血漿滲漏或水腫形成,當然這也是炎癥反應的常見(jiàn)表現之一。因此只有在內皮細胞屏障功能遭到破壞時(shí),白細胞才能趨化至感染部位,而膿毒癥常表現為內皮細胞屏障功能缺陷 [11]。因此可以證明HBP是多形核白細胞誘導血管內皮細胞通透性增加以及調節炎癥反應過(guò)程的主要因子。其二,HBP可以調節單核巨噬細胞功能。單核巨噬細胞在體內有多種功能,除了吞噬和殺傷細菌,還可以通過(guò)合成、分泌有關(guān)抗體以及非特異炎癥介質(zhì)進(jìn)行免疫調節 [12]。有學(xué)者研究發(fā)現經(jīng)過(guò)HBP處理的單核巨噬細胞炎癥介質(zhì)分泌明顯增多,表明HBP具有單核巨噬細胞激活作用 [13]。其三,HBP可以通過(guò)線(xiàn)粒體途徑調節細胞凋亡。當HBP聚集在細胞內線(xiàn)粒體區域時(shí),可能通過(guò)線(xiàn)粒體外膜上的Bak、Bax、Bcl-2參與調節細胞凋亡,這和細胞應激反應構成相吻合 [14]。

                        4. HBP在膿毒癥中的應用

                        一項國際多中心臨床試驗結果表明,與降鈣素原、C反應蛋白、白細胞和乳酸相比,HBP可以作為預測器官功能障礙進(jìn)展的最佳標志物 [15],另外在急診患者中,HBP是膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的早期預測指標,可作為72小時(shí)內疾病進(jìn)展至嚴重膿毒癥的預測因子 [16]。

                        4.1. 呼吸系統功能障礙

                        李穎等 [17] 分析免疫功能受損合并重癥肺炎患者血清HBP表達水平與預后的相關(guān)性,表明了血清HBP水平能夠反映這些患者病情的嚴重程度,可以作為免疫功能受損合并重癥肺炎死亡的早期特異性預測指標,因此早期測定HBP對免疫功能受損合并重癥肺炎患者的診療有指導意義。邱淑妍等 [18] 研究了240例肺炎并發(fā)膿毒癥患者,并檢測其HBP、白細胞、C反應蛋白、降鈣素原,比較肺炎并發(fā)膿毒癥患者與健康受檢者的指標水平,分析不同等級膿毒癥患者HBP水平的差異,結果表明膿毒癥休克患者的HBP水平顯著(zhù)高于一般膿毒癥和嚴重膿毒癥患者。所以HBP檢測數值升高能夠提示膿毒癥的發(fā)生及嚴重程度,也可以為早期的臨床診斷提供依據。Bentzer等 [19] 將HBP直接注射至小鼠體內后可出現類(lèi)似急性肺損傷的癥狀,然后對其進(jìn)行肝素處理,小鼠肺損傷癥狀可被阻斷。

                        4.2. 循環(huán)系統功能障礙

                        史桂蘭等 [20] 通過(guò)對63例急性主動(dòng)脈夾層患者HBP水平測定分析,證實(shí)急性主動(dòng)脈夾層患者HBP水平明顯升高,且急性主動(dòng)脈夾層死亡患者HBP水平遠高于存活患者。Bentzer等 [19] 指出HBP水平升高與液體滲漏相關(guān),同時(shí)也證實(shí)了不論在小鼠體內還是體外,HBP都能增加血管內皮細胞的通透性。朱杰等 [21] 通過(guò)測定分析HBP在ST段抬高性急性心肌梗死患者血漿中的變化,表明STEAMI死亡患者血漿HBP水平顯著(zhù)升高。HBP可作為預測STEAMI的敏感指標,并對這些患者的預后評價(jià)具有重要意義。

                        4.3. 泌尿系統功能障礙

                        劉俊肖等 [22] 等通過(guò)術(shù)前留取尿液標本并檢測肝素結合蛋白含量,分析了術(shù)前肝素結合蛋白與感染性結石之間的關(guān)系,證實(shí)了尿肝素結合蛋白可用于預測上尿路感染性結石,并指導術(shù)前抗生素的使用,預防或減少經(jīng)皮腎鏡術(shù)后膿毒癥的發(fā)生。顧朝輝等 [23] 指出HBP對上尿路結石患者腔內碎石術(shù)后早期膿毒血癥的診斷效能優(yōu)于降鈣素原、C反應蛋白和白細胞計數,表明HBP可作為膿毒血癥的早期診斷指標。王迪等 [24] 指出尿HBP對尿路感染的診斷價(jià)值高于尿白細胞酯酶、尿亞硝酸鹽及尿白細胞,且尿HBP濃度有可能作為判斷泌尿系感染的新型感染標志物。沈建強等 [25] 通過(guò)對中段尿培養檢查,并檢測尿肝素結合蛋白濃度、尿常規以及尿有形成分測定,表明尿肝素結合蛋白具備較好的敏感性和特異性,檢測快捷方便,可作為診斷泌尿系感染的指標。Fisher等 [26] 發(fā)現感染性休克患者HBP水平與急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險和嚴重程度相關(guān)。但相關(guān)的作用機制還需人們進(jìn)一步研究。

                        4.4. 神經(jīng)系統功能障礙

                        黃彩芝等 [27] 在一項171例患兒回顧性研究中指出,腦脊液HBP檢測在小兒化膿性腦膜炎診斷與預后預測中具有一定的臨床價(jià)值。細菌性腦膜炎是一種致命疾病,因此準確快速的診斷就顯得尤為重要。Linder等 [28] 研究發(fā)現急性細菌性腦膜炎患者HBP濃度相比較于中樞神經(jīng)系統病毒感染以及沒(méi)有中樞神經(jīng)系統感染患者均顯著(zhù)升高。

                        4.5. 其他系統

                        HBP除在血漿中可以被檢測分析,它還可在不同的體液中檢測其濃度用于診斷其他疾病。雷天能等 [29] 進(jìn)行了一項182例肝硬化腹水患者的回顧性研究,根據是否有肝硬化腹水將研究對象分為兩組,通過(guò)比較兩組研究對象的血清HBP、降鈣素原、C反應蛋白、白細胞計數、肝功能,表明了血清HBP濃度檢測對肝硬化腹水患者繼發(fā)自發(fā)性腹膜炎的早期診斷有著(zhù)重要的應用價(jià)值。楊麗霞 [30] 在一項120例肝硬化腹水患者回顧性研究中指出,腹水HBP水平的測定對于自發(fā)性腹膜炎有較好的診斷價(jià)值,另外聯(lián)合血清降鈣素原可以提高自發(fā)性腹膜炎的診斷水平。邱飛等 [31] 分析了142例重癥胰腺炎患者,根據是否繼發(fā)細菌感染將其分成兩組,結果表明HBP和降鈣素原均可被作為重癥胰腺炎繼發(fā)細菌感染的檢測指標,另外與降鈣素原變化水平相比,HBP水平升高更加明顯,更有利于評價(jià)重癥胰腺炎繼發(fā)細菌感染。另外HBP檢測也可以用于新生兒膿毒癥的早期診斷,在一項回顧性研究中 [32],對39例一般膿毒癥患兒、37例嚴重膿毒癥患兒、16例膿毒性休克患兒和34例局部感染患兒以及35例非感染患兒,通過(guò)測定新生兒入院時(shí)HBP、降鈣素原以及超敏C反應蛋白濃度,表明HBP在新生兒膿毒癥早期診斷和臨床分級方面優(yōu)于降鈣素原和超敏C反應蛋白,因此將來(lái)可能會(huì )有較好的臨床應用價(jià)值。Chew等 [33] 研究發(fā)現,一些在重癥醫學(xué)科治療的危重疾病例如心源性休克、急性胰腺炎和外傷,患者的血HBP水平升高,這些疾病都經(jīng)歷了不同原因的休克,所以可以通過(guò)升高的血HBP水平來(lái)判斷其是否發(fā)生了循環(huán)功能障礙。

                        5. 總結

                        HBP是蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶家族中的成員之一,可以通過(guò)調節血管內皮細胞的通透性,影響炎癥反應;調節單核巨噬細胞的功能,激活相關(guān)炎癥反應;介導線(xiàn)粒體途徑來(lái)調節細胞凋亡。而且血漿HBP水平能夠反應膿毒癥患者的病情嚴重程度,還可以作為膿毒癥患者早期診斷、評估預后的標志物。本文系統地闡述了HBP在呼吸系統、循環(huán)系統、泌尿系統、神經(jīng)系統以及新生兒膿毒癥等疾病的早期診斷中的重要作用,但HBP在臨床實(shí)踐中的廣泛應用還需要進(jìn)一步探索。
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                        - 01 -

                        肝素結合蛋白的介紹

                        肝素結合蛋白(HBP),也稱(chēng)為天青殺素或陽(yáng)離子抗菌蛋白37(CAP37)。是中性粒細胞來(lái)源的顆粒蛋白。它是預先形成的,并且是中性粒細胞響應感染而釋放的最早的炎癥介質(zhì)之一。HBP還是嚴重感染中血管滲漏的有力誘因,并調節許多細胞的炎癥反應。血液HBP水平已被證明與血管舒張癥狀和膿毒癥的發(fā)展密切相關(guān)。作為膿毒癥的早期診斷和預測膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的生物標記物,HBP已被廣泛測試。然而,先前的研究在設計、臨床背景、結果的測量、試驗方法和準確性方面有所不同。因此,我們旨在進(jìn)行系統綜述和薈萃分析,以綜合有關(guān)HBP在膿毒癥診斷中準確性的最新證據。

                        -    02    -

                        肝素結合蛋白的研究

                        臺大醫院急診醫學(xué)部李建璋教授團隊與深圳市寶安區人民醫院竇清理教授團隊在Critical Care Medicine雜志(IF:7.414)發(fā)表《肝素結合蛋白診斷膿毒癥的準確性:系統綜述和薈萃分析》。結果顯示:肝素結合蛋白(HBP)診斷膿毒癥的合并敏感性為0.85(95%CI,0.79–0.90),合并特異性為0.91(95%CI,0.82–0.96),均高于降鈣素原(PCT)和C反應蛋白(CRP)。PCT診斷膿毒癥的合并敏感性和合并特異性分別為0.75(95%CI,0.62-0.85)和0.85(95%CI,0.73-0.92),CRP診斷膿毒癥的合并敏感性和合并特異性分別為0.75 (95%CI,0.65-0.84)和0.71 (95%CI,0.63-0.77)。

                        基于不同的膿毒癥定義分析HBP、PCT、CRP診斷膿毒癥準確性

                        對于膿毒癥的結果,HBP具有最佳的區分能力,可將膿毒癥與一般的全身感染區分開(kāi)。HBP的合并ROC曲線(xiàn)下的面積為0.93(95%CI,0.90–0.95),PCT為0.87(95%CI,0.83-0.89),CRP為0.78(95%CI,0.75–0.82),乳酸為0.71(95%CI,0.67-0.75)。HBP的陽(yáng)性似然比(LR+)最高(9.4;95%CI,4.3–20.4),其次是PCT(4.8;95%CI,2.5–9.6),乳酸(3.0;95%CI,1.8–4.9)和CRP(2.6;95%CI,1.9–3.5)。HBP的陰性似然比(LR-)較低(0.16;95%CI,0.11-0.24),表現出良好排除特性。而PCT(0.29;95%CI,0.18-0.49),CRP(0.35; 95%CI,0.22–0.54)或乳酸(0.61;95%CI,0.48–0.77)的LR-較高。只有四項研究使用嚴格的Sepsis-3.0標準來(lái)定義膿毒癥,HBP的ROC曲線(xiàn)下面積(AUROC)為0.88(95%CI,0.85-0.91),低于“膿毒癥”結果(AUROC,0.93;95%CI,0.90-0.95)。研究數量不足以評估其他三個(gè)標志物針對“Sepsis-3.0”結果的準確性。

                        HBP具有區分膿毒癥和全身感染的最佳區分能力。PCT和乳酸具有相似的高特異性,但通常敏感性較低,而CRP敏感性和特異性均不佳。HBP的陽(yáng)性似然比(LR+)較高,為9.4,在膿毒癥患病率為30%的人群中,對于膿毒癥的診斷,其事后概率為80%。HBP的高LR+足以將其作為診斷工具。由于HBP的陰性似然比(LR-)較低,為0.16,其似乎也是膿毒癥的最佳排除診斷工具。PCT的LR+為4.8,LR-為0.29。

                        總之,我們的研究發(fā)現,與PCT、CRP和乳酸水平相比,HBP在全身感染跡象的患者中診斷膿毒癥的效果更好??紤]到可接受的合并LR+和LR-,HBP足以診斷和排除器官功能障礙的膿毒癥。

                        -    03    -

                        肝素結合蛋白的展望

                        膿毒癥起始于感染經(jīng)過(guò)細胞因子風(fēng)暴毛細血管內皮損傷、毛細血管滲漏、微血栓形成和組織灌注下降最終導致器官功能損害。多年來(lái),醫學(xué)界已在器官功能保護替代等方面積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗但膿毒癥救治效果仍有待提高。在發(fā)生感染后至走向膿毒癥的過(guò)程中所作的工作還很有限。其原因一是病理生理復雜臨床難點(diǎn)多:其二是對膿毒癥預防認識的局限性。HBP作為新的臨床炎癥標志物,存在較寬的窗口 期,具有早期、特 異、靈 敏 的 特 性,與傳統的炎癥標志 物相比優(yōu)勢明顯,因此將其作為膿毒癥及其他感染性 疾病早期預警、療效觀(guān)察及預后評估的指標時(shí)具有較 高的臨床價(jià)值。將 HBP用于指導臨床抗菌藥物的使 用,在減少抗菌藥物的濫用和耐藥菌等方面也有著(zhù)重 要的臨床意義。目前,我司開(kāi)發(fā)出用速率散射比濁法,液體試劑檢測 HBP,該方法能加快 HBP的檢測 速度,相比于干式熒光,大大提高了檢測的準確率。從近3年國內關(guān)于 HBP的文獻報道數量呈線(xiàn) 性上升的趨勢來(lái)看,HBP日益受到臨床的關(guān)注,相信 隨著(zhù)對該項目認知度的不斷提升,檢測技術(shù)的不斷進(jìn) 步,臨床應用率的不斷增加,HBP在膿毒癥及其他感 染性疾病中將會(huì )發(fā)揮更大的作用。作為炎癥標志物,建議臨床運用時(shí)可將其與 CRP、PCT 和 SAA 等指標進(jìn)行聯(lián)合檢 測。HBP在新型冠狀病毒肺炎鑒別診斷、嚴 重程度判斷和 治 療 效 果 評 估 中 有 無(wú) 臨 床 價(jià) 值 也 可 成 為臨床研究的方向之一。

                        -    04    -

                        HBP廠(chǎng)家簡(jiǎn)介

                        目前蘇州康和順醫療技術(shù)有限公司在肝素結合蛋白(HBP)產(chǎn)品方面,情況如下:

                        1,全場(chǎng)景應用,儀器有POCT及全自動(dòng)入院臨床及檢驗科室并有“特定蛋白儀+HBP試劑(速率散射比濁法)”及HBP生化試劑(免疫比濁法)適配醫院現有的全自動(dòng)生化儀2種方式入院檢驗科。

                        2,專(zhuān)利布局:蘇州康和順已擁有HBP項目磁微?;瘜W(xué)發(fā)光的專(zhuān)利,未來(lái)此項目終端需求升級時(shí)候仍能有“護城河”助力合作伙伴。

                        3,出結果速度快:蘇州康和順HBP速率散射比濁法試劑出結果時(shí)間為2.5分鐘,免疫比濁法試劑出結果時(shí)間為10分鐘。

                        【END】

                        本文參考文獻:【1】Wu YL, Yo CH, Hsu WT, et al. Accuracy of Heparin-Binding Protein in Diagnosing Sepsis: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Crit Care Med,2021,49(1):e80-e90

                        【2】王卓,紀衛華,王雨新,等.肝素結合蛋白在新生兒早期細 菌感染性疾病診斷中的應用價(jià)值 [J].中華檢驗醫學(xué)雜 志

                        【3】中華醫學(xué)會(huì )重癥醫學(xué)分會(huì ).中國嚴重膿毒癥/膿 毒 癥 休 克 治療指南[J].中華危重病急救醫學(xué),2015,27(6):401-426

                        【4】HBP、PCT、CRP 三聯(lián)檢測在呼吸道局部細菌感染患者診斷中的應用效果

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                        一、指南、共識、多中心研究

                        ①《中國膿毒癥早期預防及阻斷急診專(zhuān)家共識》-2020年指出:

                        有研究顯示,膿毒癥患者HBP在IL-6水平正?;蜉p度升高時(shí)即明顯升高,且其診斷 膿毒癥的準確率大于其他細胞因子,特別是在嚴重細菌感染的早期、快速診斷方面有重要價(jià)值。HBP作為一種急性時(shí)相蛋白, 是評估膿毒癥患者疾病嚴重程度的有效生物標志物,在膿毒性休克患者的早期診斷和療效監測中更為重要。

                        ②《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》-2014年指出:

                        應用降鈣素原診斷膿毒癥的敏感度為 77%(95%CI=72%~81%),特異度為 79%(95%CI=74%~84%),AUC 為 0.85(95%CI=0.81~0.88)。

                        肝素結合蛋白作為診斷膿毒癥的敏感度為 80%(95%CI=76%~84%),特異度為 81%(95%CI=77%~84%),AUC 為0.87 (95%CI=0.86~0.88)。

                        ③在瑞典、加拿大和美國等 7 個(gè)不同急診科進(jìn)行的一項國際多中心臨床試驗結果顯示,與 PCT、CRP、WBC 和乳酸比較,HBP是預測器官功能障礙進(jìn)展的最佳標志物。

                        ④中國ICU多中心研究初步結論為:

                        HBP與膿毒癥嚴重程度具有相關(guān)性,對膿毒癥的嚴重程度判斷具有臨床指導價(jià)值;

                        HBP與平均動(dòng)脈壓MAP、血氣血氧指標呈明顯的負相關(guān),而PCT、CRP與MAP未見(jiàn)明顯相關(guān);

                        HBP與D-二聚體有明顯的正相關(guān),是深靜脈血栓、肺栓塞、彌漫性血管內凝血的關(guān)鍵指標。

                        二、HBP的功能

                        HBP 又稱(chēng)為 azurocidin、天青殺素或陽(yáng)離子抗微生物蛋白37(CAP37),是機體激活中性粒細胞嗜酸顆粒釋放的一種蛋白分子,其功能如下:

                        1.增加血管內皮細胞的通透性;

                        2.調節單核/巨噬細胞功能;

                        3.通過(guò)線(xiàn)粒體途徑調節細胞凋亡;

                        4.對組織細胞的作用,如:可誘發(fā)成纖維細胞和角膜上皮細胞的遷移,還可激活角膜上皮細胞中的蛋白激酶 C,誘發(fā)腎近曲小管上皮細胞中 IL - 6 分泌增強。

                        三、肝素結合蛋白(HBP)檢測的臨床價(jià)值

                        1、預測價(jià)值:能提前72小時(shí)預測膿毒癥的發(fā)生,能提前預警器官功能障礙、休克的發(fā)生;

                        資料:

                        1-1,Linder等在一項研究中發(fā)現當截斷值為15 mg /ml 時(shí),HBP 是預測嚴重膿毒癥較好的指標。在另一個(gè)研究中他們收集 759 例疑似感染患者的血漿標本,檢測其在 12 ~ 24 h 后 HBP、PCT、CRP、乳酸和白細胞計數水平,在診斷為感染的 674 例患者中有 487 例登記時(shí)沒(méi)有器官功能障礙綜合征,在這 487 例患者中有 141 例在 72 h 內發(fā)展為器官功能障礙綜合征,其中78% 的患者在發(fā)生器官功能障礙綜合征之前血漿HBP 水平升高(>30 ng /ml) ,與其他生物標志物相比HBP 是預測嚴重感染致器官功能障礙綜合征進(jìn)展的最好標志物。

                        1-2,《肝素結合蛋白對急性百草枯中毒患者預后判斷的價(jià)值》當血漿 HBP≥3 倍正常范圍,WBC 異常率(≥ 9×109/L)為 100.0%時(shí),患者的病死率高達 82.4%。

                        1-3,廣州醫科大學(xué)呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室鐘南山院士和孫寶清教授團隊發(fā)表文章《肝素結合蛋白水平與重癥新冠肺炎病情加重及多器官損傷的關(guān)系》指出:在器官功能障礙的任何影像學(xué)特征出現前5天左右,HBP即升高。HBP在HRCT和胸部PA&LAT前5天左右升高并達到峰值;在臨床穩定期后的加重期,AST、CK、CK-MB、cTnI和Mb的總體水平在35~45天升高。與HBP水平變化(峰值在35~40)相比,上述5項指標的變化有一定的時(shí)滯性。在計算了互相關(guān)系數后,發(fā)現5天的滯后再次與HBP產(chǎn)生最強的相關(guān)性,HBP的峰值比AST、CK、CK-MBcTnI和Mb早約5天;選擇尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、鉀離子(K+)作為反映腎功能的指標。在加重期,BUN和Cr呈顯著(zhù)上升趨勢,而K+無(wú)明顯上升趨勢。在此期間,腹部CT顯示腎臟無(wú)明顯異常。CCF分析顯示BUN、Cr與HBP呈顯著(zhù)正相關(guān),說(shuō)明BUN和Cr的變化與HBP的變化相似,同樣有5天的時(shí)間滯后。

                        2、診斷價(jià)值:

                        2-1,在膿毒癥及膿毒性休克的診斷上,靈敏度、特異性、均高于其他指標;

                        2-2,診斷尿路感染:有學(xué)者進(jìn)行了尿HBP、IL-6、白細胞、亞硝酸鹽比較的試驗,結果表明尿HBP 作為診斷尿路感染的敏感度和特異度分別為89.2% 和 89 .8%,陽(yáng)性預測值和陰性預測值分別為90.2% 和88.8% ,與其他標志物相比是診斷尿路感染最好的標志物,ROC面積為 0.94。而且HBP在鑒別膀胱炎和腎盂腎炎方面有明顯的優(yōu)勢。Kjolvmark 等對兒童尿路感染HBP水平也做過(guò)研究,結果顯示當尿 HBP 的截斷值為 32 ng /ml 時(shí),檢測兒童尿路感染的敏感性和特異性分別為93.3%和 90.3%,ROC 曲線(xiàn)顯示尿 HBP 比尿白細胞計數和 IL-6 有更好的特異性,比尿亞硝酸鹽結果有更高的敏感性。

                        2-3,急性細菌性腦膜炎的診斷,ABM 與病毒性中樞神經(jīng)系統感染在臨床表現上常常難以區分,因此會(huì )導致在細菌培養結果出來(lái)前對患者使用廣譜抗生素,廣譜抗生素的使用又反過(guò)來(lái)影響腦脊液革蘭染色、血培養以及腦脊液培養的結果。而像腦脊液白細胞計數和乳酸、蛋白質(zhì)、葡糖糖水平等也缺乏一定的鑒別力。

                        Linder 等研究了疑似腦膜炎患者的腦脊液 HBP、乳酸、蛋白質(zhì)、葡萄糖、中性粒細胞和單核細胞水平,結果表明,被診斷為急性細菌性腦膜炎患者的 HBP 水平( 平均 376 ng /ml) 顯著(zhù)高于病毒性中樞神經(jīng)系統感染患者(平均4.7 ng /ml) 、神經(jīng)性疏螺旋體病(平均3.6 ng /ml) 和腦脊液細胞計數正常的對照組 ( 平均 3.5 ng /ml) 。當 HBP 截斷值為20 ng /ml 時(shí),診斷 ABM 的敏感性和特異性分別達到了 100% 和 99.2% ,陽(yáng)性預測值和陰性預測值分別為96.2% 和100% .腦脊液 HBP 不單單可以作為診斷 ABM 的標志物,而且為區分 ABM 和其他中樞神經(jīng)系統感染。

                        2-4,《肝素結合蛋白( HBP) 和降鈣素原( PCT) 在重癥胰腺炎繼發(fā)細菌感染患者中的診斷價(jià)值》發(fā)現:SAP繼發(fā)細菌感染組患者血HBP和PCT水平明顯高于 SAP未繼發(fā)細菌感染組( P < 0. 05) ; HBP的ROC曲線(xiàn)下面積為0.93( 95% CI: 0.90 ~ 0.93) ,當以 17.02 mg /L 為最佳截斷值時(shí),敏感度為 84.0%,特異度為87.0% ; PCT 的 ROC曲線(xiàn)下面積為 0.80( 95% CI: 0.73 ~ 0.87) 。在 SAP 繼發(fā)細菌感染患者中 HBP 與 PCT 呈正相關(guān)性( r = 0.71,P< 0.01) 。結論 HBP 和 PCT 皆可作為 SAP 繼發(fā)細菌感染的檢測指標,與 PCT 變化水平相比,HBP 水平升高更明顯,更有利于評估 SAP 繼發(fā)細菌感染。

                        2-5,《肝素結合蛋白( HBP) 聯(lián)合 C 反應蛋白( CRP) 對重癥急性胰腺炎( SAP) 患者早期病情輕重程度評估的相關(guān)性及臨床意義》發(fā)現:當 HBP ≥ 68.95 ng /mL 時(shí),預測重癥急性胰腺炎病情輕重程度,靈敏度為 83.8% ,特異度為 70.6% 。當 CRP≥101.98 mg /L 時(shí),預測重癥急性胰腺炎病情輕重程度,靈敏度為70.3% ,特異度為 73.5% 。而兩者聯(lián)合預測時(shí),靈敏度為 86.5% ,特異度為 79.4% 。

                        2-6,《血清肝素結合蛋白(HBP)在肝硬化腹水發(fā)生自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)診斷中的價(jià)值》發(fā)現:血清HBP水平對肝硬化腹水患者發(fā)生SBP預測的ROC曲線(xiàn)下總面積為0.949,在此曲線(xiàn)上最佳的閾值為11.82ng/ml,靈敏度為94.00%,特異度為83。50%。

                        2-7,《肝素結合蛋白(heparin-binding protein,HBP)水平對開(kāi)顱術(shù)后早期顱內感染的診斷價(jià)值》發(fā)現:ROC 曲線(xiàn)顯示 TP 及血 HBP、WBC、PCT、CRP 等各項指標可用于診斷開(kāi)顱術(shù)后顱內感染,其中曲線(xiàn)下面積(area under the curve,AUC)最大為 HBP(0.806),其后依次是 CRP(0.767)、WBC(0.762)、TP(0.737)、PCT(0.650)。HBP的臨界值為81.5 μg/ml時(shí)敏感度和特異度分別為 68.8% 和77.2%。評價(jià)腦脊液各項指標對開(kāi)顱術(shù)后顱內感染的效能,ROC 曲線(xiàn)顯示腦脊液 HBP、WBC、GLU、Cl、Lac、Tp 等各項指標對開(kāi)顱術(shù)后早期顱內感染均有較好的診斷效能,其中AUC最大為HBP(0.988),其 后 依 次 為 WBC(0.907)、GLU(0.904)、Lac(0.882)、Cl(0.876)、Tp(0.875)。其中HBP 的臨界值為 92.5 μg/ml,此時(shí)敏感度為 95.8%,特異度為97.0%。

                        2-8,《腦腫瘤術(shù)后顱內感染危險因素及腦脊液HBP和PCT 與 MMP-9水平》發(fā)現:顱 內 感 染 診 斷:腦 脊 液 HBP≥12.86μg/L,靈 敏 度 為 93.90%,特 異 度 為70.80%;腦脊液 PCT≥0.69μg/L,靈敏度為81.80%,特異度為83.30%。

                        2-9,《腦脊液肝素結合蛋白和降鈣素原在細菌性顱內感染診斷中的應用》發(fā)現:腦脊液 HBP、WBC、TP 和 PCT 水平診斷細菌性顱內感染的 ROC 曲線(xiàn)下面積分別為 0.909、0.694、0.703、0.711; 當 腦脊液 HBP、WBC、TP 和 PCT的cut-off 值分別為 24.2 ng /mL、82.0 × 106 /L、788.6 mg /L、0.125 ng /mL 時(shí),敏感性分別為 73.9% 、73.9% 、65.2% 、43.5% ,特異性分別為87.8% 、58.5% 、70.7% 、90.2% 。

                        2-10,《腦脊液肝素結合蛋白鑒別細菌性顱內感染的臨床價(jià)值》指出:在鑒別效能方面上,Linder等研究表明腦脊液 HBP診斷細 菌 性 顱 內 感 染 的 ROC 曲 線(xiàn) 下 面 積為0.994,鑒別分截點(diǎn)為20ng/ml,其診斷細菌性顱內感染的敏 感 性、特 異 性 為100.0%、99.2%。而本研究結果顯示腦脊液 HBP鑒別細菌性顱內感染 的ROC曲線(xiàn)下面積為0.853,鑒別分截點(diǎn)為17.5ng/ml,其鑒別細菌性顱內感染的敏感性、特異性為92.8%、94.4%。

                        2-11,《血清 SAA、HBP 聯(lián)合檢測對糖尿病酮癥酸中毒合并感染的診斷價(jià)值》發(fā)現:診斷糖尿病酮癥酸中毒患者是否發(fā)生感染,ROC 分析結果顯示,血清 SAA 水平檢測的 ROC 曲線(xiàn)下面積為 0. 883( 95% CI: 0.817 ~ 0.949) ,截斷值為 24.935 ng /mL,靈 敏 度 為 86.8% ,特 異 性 為77.6% ,準確度為 81.3% ,誤診率為 22 4% ,漏診率為 13.2% ,約 登 指 數 為 0.644,陽(yáng) 性 預 測 值 為71.7% ,陰性預測值為 90.0% ; 血清 HBP水平檢測的 ROC 曲 線(xiàn) 下 面 積 為 0.882 ( 95% CI: 0.817 ~ 0.946) ,截斷值為 56.07 ng /mL,靈敏度為 86.8% ,特異性為 72.4% ,準 確 度 為 78.1% ,誤診率為27. 6% ,漏診率為 13.2% ,約登指數為 0.593,陽(yáng)性預測值為 67.3% ,陰性預測值為 89.4% 。血清 SAA、HBP 聯(lián)合檢測的 ROC 曲線(xiàn)下面積為0.974( 95% CI: 0.946 ~ 1.000) ,靈敏度為 94.7% ,特異性為 94.8% ,準確度為 94.8% ,誤診率為5.2%,漏診率為5.3% ,約登指數為0.896,陽(yáng)性預測值為92.3% ,陰性預測值為96.5% 。

                        2-12,《尿液肝素結合蛋白檢測在尿路感染中的診斷價(jià)值》發(fā)現:①U-HPB、U-IL-6、尿液白細胞酯酶( U -LE) 、尿液亞硝酸鹽( U-NIT) 和尿液白細胞( U-WBC) 計數的曲線(xiàn)下面積( AUC) 分別為 0.917、0.798、0.670、 0.743和 0.852。以32.0 ng /ml 為界值 U-HPB 診斷 UTI 的靈敏度和特異度分別為 92.1% 和 88.6%。②5 項尿液指標中唯一能區分 UTI 組與疑似UTI 組的是 U-HBP。尿液細菌培養陽(yáng)性患者 U-HBP 濃度水平為( 36.1,357.0) ng /ml,U-HBP >32 ng /ml診斷 UTI 具有良好的靈敏度。U-HBP <32 ng /m的陰性預測值為 95% 。

                        2-13,《尿肝素結合蛋白對上尿路復雜性結石合并感染的診斷價(jià)值》指出:134 例患者術(shù)中發(fā)現上尿路感染性結石陽(yáng)性者64 例,陰性者 70 例; 肝素結合蛋白陽(yáng)性者 69 例 ( 62 例為感染,7 例未感染) ,陰性者 65 例 ( X2 = 101.02,P = 0.001) 。敏感性為 96.88% ( 62 /64),特異性為 90.00% ( 63 /70) ,陽(yáng)性預測值為89.86% ( 62 /69) ,陰性預測值為 96.92% ( 63 /65) ; ROC 下面積 AUC 為 0.955。當截斷值取 73.56 ng /mL 時(shí),其敏感性為 96.87%,特異性為 91.43%,約登指數為 0.883。另有有文 獻 研 究 表 明: 截斷值為69.2 ng /mL時(shí)敏 感 性 為 89.9%, 特 異 性 為89.1%。

                        2-14,《尿肝素結合蛋白對結石性復雜性尿路感染的早期診斷價(jià)值及對術(shù)后早期全身炎癥反應綜合征的預測價(jià)值》發(fā)現:U- HBP 水平診斷術(shù)前結石性復雜性尿路感染的曲線(xiàn)下面積( AUC) 為 0. 651,當截斷值為38. 23ng /mL時(shí),診斷結石性復雜性尿路感染的敏感度和特異度分別為 71. 4% 、66. 7% 。U -HBP 水平預測術(shù)后早期SIRS 發(fā)生的 AUC 為 0. 832,當 U-HBP 的截斷值為 176. 74 ng /mL時(shí),預測術(shù)后 SIRS 發(fā)生的敏感度和特異度分別為81. 3% 、88. 0% 。

                        2-15,《HBP及PCT聯(lián)合檢測在小兒呼吸道細菌感染診斷中的價(jià)值》發(fā)現:HBP截斷值為13.78 ng/mL時(shí),其診斷靈敏度和特異度分別為87.46%和94.42%;PCT截斷值為0.13 ng/mL時(shí),其診斷靈敏度和特異度分別為71.23%和85.69% ;HBP和PCT聯(lián)合診斷小兒呼吸道細菌感染的靈敏度和特異度分別為92.67%和94.42%。

                        2-16,《肝素結合蛋白及中性粒細胞淋巴細胞比值在老年髖部骨折合并肺部細菌感染患者中的診斷價(jià)值》指出:,發(fā)現 HBP AUC 為 0.908,截斷值為 16.04 ng /ml; WBC AUC為 0.680,截斷值為 11.28 × 109 /L; NLRAUC面積為0.841,截斷值為2.06; CRP AUC 為0.659,截斷值為17.95 mg /L。HBP AUC 為 0.865,截斷值為 21.06 ng /ml; NLR AUC 為 0.782,截斷值為 2.32。

                        2-17,《肝素結合蛋白在感染性肺炎診斷中的價(jià)值分析》發(fā)現:ROC 曲線(xiàn)分析,HBP 與 SAA 診斷細菌性肺炎的曲線(xiàn)下面積( AUC) 分別是 0。917 和 0。834,當 HBP 診斷閾值為 19.5 ng /mL 時(shí),診斷細菌性肺炎的敏感性和特異性分別為 80.4%和 88.4%; SAA 診斷閾值為 18.84 mg /L 時(shí),診斷細菌性肺炎的敏感性為 78.4%,特異性為81.1%; 聯(lián)合 HBP 與 SAA 診斷細菌性肺炎的敏感性和特異性分別為 90.2%和 80.0%。HBP 與 SAA 在鑒別診斷細菌性肺炎與非細菌性肺炎的 AUC 分別為 0.908 和 0.748,當 HBP = 20.50 ng /mL 和 SAA= 16.31 mg /L 時(shí),特異性分別為 88.6%和 54.5%。

                        2-18,《肝素結合蛋白在肺炎并發(fā)膿毒癥中的早期診斷價(jià)值》發(fā)現:膿毒癥前 72 h 時(shí) HBP 預測肺炎合并膿毒癥的 ROC 曲線(xiàn)下面積 為 0. 75,敏感度和特異度分別 為 78. 6% 和 47. 0% ,約登指數為 0. 26;膿毒癥前 48 h 時(shí) HBP 預測肺炎合并膿毒癥的 AUC為 0. 82 ,敏感度和特異度分別為 84. 5% 和 57. 0% , 約登指數為 0. 42;膿毒癥前 24 h 時(shí) HBP 預測肺炎合并膿毒癥的 AUC 最大,為 0. 95 ,敏感度和特異度分別為 92. 0% 和 71. 0% , 約登指數為 0. 58。膿毒癥 0 h HBP 預測肺炎合并膿毒癥的 AUC為 0. 96 ( 圖 4) ,敏感度和特異度分別為 94. 0% 和 74. 0% ,約登指數 為 0. 68。以往研究表明血漿 HBP 濃 度 > 15 ng /mL 是診斷嚴重膿毒癥的最佳指標,本研究的研究對象中沒(méi)有包含嚴重膿毒癥的患者, ROC 曲線(xiàn)顯示血漿 HBP 濃度 > 14. 4 ng /mL 可診斷為合并膿毒癥。

                        2-19,《血清肝素結合蛋白水平聯(lián)合入院24h乳酸清除率對肺炎并發(fā)膿毒癥患者預后的評估價(jià)值研究》指出:HBP預測肺炎并發(fā)膿毒癥不良預后的曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.874,截斷值為22.89ng/mL,其靈敏度、特異度分別為73.9%、92.2%;24hLCR預測肺炎并發(fā)膿毒癥不良預后的 AUC為0.883,截斷值為30.77%,其靈敏度、特異度分別為87.0%、80.4%;HBP聯(lián)合24hLCR預測肺炎并發(fā)膿毒癥不良預后的 AUC為0.932,其 靈敏度、特異度分別為82.6%、98.0%。

                        2-20,《HBP及PCT聯(lián)合檢測在小兒呼吸道細菌感染診斷中的價(jià)值》結果顯示HBP和PCT診斷小兒呼吸道細菌感染疾病ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.884和 0.706(P<0.05);HBP截斷值為13.78 ng/mL 時(shí),其診斷靈敏度和特異度分別為87.46% 和94.42%;PCT截斷值為0.1 3 ng/mL 時(shí),其診斷靈敏度和特異度分別為7 1.2 3% 和8 5.6 9% ;HBP和PCT聯(lián)合診斷小兒呼吸道細菌感染的靈敏度和特異度分別為9 2.6 7%和94.42%。

                        2-21,《急性化膿性腦膜炎兒童腦脊液肝素結合蛋白水平變化及其與不良預后的關(guān)系》發(fā)現:腦脊液 HBP 診 斷 PM 的 ROC 曲 線(xiàn) 下 面 積 (AUC)為 0.986,顯 著(zhù) 大 于 PCT、CRP 和 WBC(均 P< 0.05),腦脊液 HBP診斷 PM 的cut-off值為≥27ng/ml,對應敏感性和特異性分別為9.09%和97.3%。

                        2-22,《肝素結合蛋白、降鈣素原和白細胞計數在膿毒癥早期的臨床對比初探》發(fā)現:ICU 確診膿毒癥患者53例,分別檢測患者入院時(shí)(A 組)、入院24h(B 組)、入院48h(C 組)和入 院72h(D 組);A 組 HBP的cut-off為39.27ng/mL,此時(shí)敏感度和特異度分別為 88.9% 和 100.0% ,YI為0.889,預測膿毒癥的曲線(xiàn)下面積(AUC)最 大為0.981。B 組 HBP 的cut-off值為35.43ng/mL,此時(shí)敏感度和特異度分別為97.1%和96.7%,YI為0.938,預測 膿 毒 癥 的 AUC 最大 為0.991。C組 HBP的cut-off值為33.39ng/mL,此時(shí)敏感度和特異度分別為95.8%和93.3%,YI為 0.892,預 測 膿 毒 癥 的 AUC 最 大 為0.987。D組 HBP的cut-off值為29.37ng/mL,此時(shí)敏感度和特異度分別為91.7%和93.3%,YI為0.850,預測膿毒癥的 AUC最大為0.960。

                        2-23,《肝素結合蛋白與正五聚蛋白3聯(lián)合檢測對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者細菌感染的預測價(jià)值》發(fā)現:在血漿HBP、血清PTX3預測AECOPD患者細菌感染與臨床診斷的一致性上,以血漿HBP≥60.300 μg/L、血清PTX3≥1.790 μg/ L為陽(yáng)性,即提示存在感染,二者聯(lián)合診斷時(shí),其中一項為陽(yáng)性,則判定為陽(yáng)性。血漿HBP評估AECOPD患者細菌感染的靈敏度為75.44%,特異度為72.58%,準確率為73.95%,陽(yáng)性預測值為71.67%,陰性預測值為76.27%,與臨床診斷一致性Kappa檢驗值為0.479。血清PTX3預測AECOPD患者細菌感染的靈敏度為73.68%,特異度為69.35%,準確率為71.43%,陽(yáng)性預測值為68.85%,陰性預測值為74.14%,與臨床診斷一致性Kappa檢驗值為0.429。血漿HBP聯(lián)合血清PTX3預測AECOPD患者細菌感染的靈敏度為87.72%,特異度為85.48%,準確率為86.55%,陽(yáng)性預測值為84.75%,陰性預測值為88.33%,與臨床診斷一致性Kappa檢驗值為0.731。

                        2-24,《肝素結合蛋白對免疫功能受損合并重癥肺炎患者病情嚴重程度及預后的評估價(jià)值》發(fā)現:ROC 曲線(xiàn)分析可知,最大曲線(xiàn)下面積是 HBP( 0. 725) ,其次是 APACHE Ⅱ評 分( 0. 721) ,最小是 PCT( 0. 710) 。HBP 最佳截斷值為139. 39 ng /mL,靈 敏 度 為 0. 600,特 異 度 為 0. 898; APACHEⅡ評分最佳截斷值為 20. 50 分,靈 敏 度 為0. 633,特異度為 0. 780; PCT 最佳截斷值為 2. 11 μg /L,靈敏度為 0. 633,特異度為 0. 746。

                        3 、治療相關(guān)價(jià)值:

                        HBP調控是藥物治療膿毒癥時(shí)候的作用靶點(diǎn);如肽鏈 Gyl - Pro - Arg - Pro、辛伐他汀、替唑生坦等可以通過(guò)干擾 HBP 的釋放,肝素、抑肽酶等阻斷HBP對目標細胞的作用以達療效。隨著(zhù)對 HBP 的深入研究,著(zhù)力于發(fā)現新型的靶點(diǎn)調控 HBP,可期在診斷和治療疾病中發(fā)揮更大的作用。

                        HBP的濃度區間及濃度變化趨勢與患者預后、風(fēng)險評估、危險分層、療效評判直接相關(guān)。

                        四、HBP廠(chǎng)家簡(jiǎn)介

                        目前蘇州康和順醫療技術(shù)有限公司在肝素結合蛋白(HBP)產(chǎn)品方面,情況如下:

                        1,全場(chǎng)景應用,儀器有POCT及全自動(dòng)入院臨床及檢驗科室并有“特定蛋白儀+HBP試劑(速率散射比濁法)”及HBP生化試劑(免疫比濁法)適配醫院現有的全自動(dòng)生化儀2種方式入院檢驗科。

                        2,專(zhuān)利布局:蘇州康和順已擁有HBP項目磁微?;瘜W(xué)發(fā)光的專(zhuān)利,未來(lái)此項目終端需求升級時(shí)候仍能有“護城河”助力合作伙伴。

                        3,出結果速度快:蘇州康和順HBP速率散射比濁法試劑出結果時(shí)間為2.5分鐘,免疫比濁法試劑出結果時(shí)間為10分鐘。

                        2021-10
                        28
                        膿毒癥是機體對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙[1],其病情進(jìn)展快,病死率約占20%~25%[2],是引起危重患者死亡率的重要原因之一。目前,文獻報道的膿毒癥生物標志物大約有200多種[3]。其中肝素結合蛋白(HBP)是一種急性期時(shí)相反應蛋白,直接參與炎癥的維持和發(fā)展[4],其水平升高與膿毒癥的嚴重程度相關(guān)[5]。 降鈣素原(PCT)是降鈣素(CT)的前體蛋白,是嚴重細菌感染早期診斷與治療監測指標,已被廣泛用于膿毒癥的診斷[6,7],其水平的升高也與膿毒癥的嚴重程度相關(guān)[8]。 白細胞計數(WBC)作為常規實(shí)驗室指標之一,有研究報道其對膿毒癥感染的嚴重程度也 有一定的指導意義[9]。本研究通過(guò)檢測重癥監護室(ICU)膿毒癥患者入院時(shí)、入院 24h、入院48h、入院72h的血液中HBP、PCT及WBC水平,探討它們在不同時(shí) 間點(diǎn)的濃度水平對診斷膿毒癥的臨床價(jià)值。
                        膿毒癥是急危重患者對感染、創(chuàng )/燒傷、休克等反應失調引起器官功能障礙的嚴重并發(fā)癥[10]。目前,膿毒癥仍是急診科和ICU 的常見(jiàn)病種之一,也是急危重患者致死的主要原因[11]。APACHEⅡ評分是目前評價(jià)急危重患者病情嚴重程度的公認評 分 系 統[12]。膿 毒癥的病理生理過(guò)程中存在多種炎癥因子共同參與, HBP和 PCT 都屬于急性期時(shí)相反應蛋白,因此,早期監測 HBP和 PCT 對評估膿毒癥患者的病情,及時(shí)采取有效的干預具有重大意義。 HBP是一種致炎因子,唯一存在于中性粒細胞顆粒中的可分泌蛋白[13]。當機體發(fā)生感染時(shí),中性粒細胞活化聚集到感染部位是炎癥反應的重要起始步驟,活化后的中性 粒 細 胞 釋 放 HBP,從而 導 致 血 中 HBP水平升高。HBP可增加血管通透性,誘發(fā)血管滲漏以及組織損傷[14],導致有效循環(huán)血量減少,可參與嚴重膿毒癥及膿毒性休克的重要病理生理過(guò)程。PCT 是一種在炎性細胞因子或細菌毒素刺激下產(chǎn)生的糖蛋白。在嚴重創(chuàng )傷、膿毒癥、感染等情況下,機體可釋放PCT等多種細胞因子,引起全身炎癥反應綜合征,且PCT較其他細胞因子產(chǎn)生更早[15]。目前臨床普遍接受PCT作為膿毒癥的診斷指標,但是單一使用PCT鑒別膿毒癥和非感染性SIRS還存在著(zhù)一定的局限性[16],必須綜合臨床其他指標使用。
                        WBC作為常規實(shí)驗室指標,可為臨床診斷感染提供依據,但是個(gè)體差異大,容易受情緒、運動(dòng)、氣候和其他外界環(huán)境等影響。WBC正常范圍數值較寬,有些感染患者早期WBC變化并不明顯[9],對臨床醫生提供準備的預測價(jià)值有限。
                        本研究中,膿毒癥患者入院時(shí)、入院24h、入院48h、入院72h血漿HBP、血清 PCT和全血WBC水平均較對照組明顯升高,差異有統計學(xué)意義(P<0.05); 而各時(shí)刻點(diǎn)組HBP、PCT 和 WBC比較差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05)。膿毒癥患者治療后 HBP、PCT和WBC均呈下降趨勢,且一直處于較高水平,提示ICU的膿毒癥患者感染控制有效,但是可能合并一些不良因素,如多器官功能衰竭、休克等。本研究通過(guò)各時(shí)刻點(diǎn)的ROC曲線(xiàn)分析顯示,在膿毒癥患者入院時(shí)、入院24h、入院48h、入院72h,HBP的診斷效能相對于PCT 和 WBC均更好,cut-off值分別為39.27ng/mL、35.43ng/mL、33.39ng/mL、29.37ng/mL時(shí),對診斷膿毒癥具有良好的敏感度和特異度,同時(shí)陽(yáng)性預測值和陰性預測值也高于其他炎癥指標,說(shuō)明 HBP相對于PCT和 WBC在感染早期升高更快,這與洪開(kāi)聽(tīng) 等[17]報道小兒膿毒癥時(shí)HBP較PCT 能更早地出現變化相一致??梢?jiàn),HBP用于預測膿毒癥較傳統炎癥指標PCT和WBC更有優(yōu)勢,HBP從膿毒癥早期至少前72h就存在較佳的診斷效能及較寬的窗口期,對膿毒癥的發(fā)生具有早期提示作用。這與國外研究報道 HBP可用于72h內早期診斷膿毒癥相一致[18]。
                        有研究認為,膿毒癥時(shí)機體存在感染灶,中性粒細胞第一時(shí)間移行至炎癥部位,釋放HBP等殺菌物質(zhì)[19];當膿毒癥病情越重,炎癥反應越明顯時(shí),移行的中性粒細胞數量越多,釋放的HBP越多,而 HBP能通過(guò)影響血管的通透性對單核巨噬細胞等產(chǎn)生趨化效應[20],進(jìn)而導致中性粒細胞聚集,產(chǎn)生級聯(lián)放大效應,從而形成“炎性因子風(fēng)暴效應”。這與本研究中血HBP水平與外周血WBC存在線(xiàn)性相關(guān)結果相一致。此外,本研究還發(fā)現HBP 水 平 與 PCT 水平呈正相關(guān),PCT水平與WBC水平呈正相關(guān),提示聯(lián)合檢測HBP、PCT 和 WBC水平可輔助判斷膿毒癥患者病情變化。
                        急危重患者HBP水平升高可用于預測膿毒癥的發(fā)生,再結合PCT、WBC等其他實(shí)驗室指標綜合考慮,對于早期監測和評估膿毒癥患者的病情具有重要臨床意義。由于本研究納入病例數較少,HBP、PCT、WBC與膿毒癥患者的病情及預后的關(guān)系有待擴大樣本在后續工作中進(jìn)一步研究。
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